OBESIDADE: AS CÉLULAS ESTAMINAIS MESENQUIMAIS (MSCS) PLURIPOTENTES RECEBEM SINAIS EXTRACELULARES QUE LEVAM AO COMPROMETIMENTO COM A LINHAGEM DO PRÉ-ADIPÓCITO; DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA V. CAIO; ENDOCRINOLOGIA-NEUROENDOCRINOLOGIA-FISIOLOGIA.

O processo de diferenciação dos adipócitos a partir de um precursor de um adipócito, o pré-adipócito, completamente maduro segue uma série precisamente ordenada e temporalmente regulada de acontecimentos. As células precursoras do adipócito emergem a partir de células estaminais mesenquimais (MSCs), que são elas próprias obtidas a partir da camada mesodérmica do embrião. As células estaminais mesenquimais (MSCs) pluripotentes recebem sinais extracelulares que levam ao comprometimento com a linhagem do pré-adipócito. Os pré-adipócitos não podem ser morfologicamente distintos do seu precursor, mas as células estaminais mesenquimais (MSCs) que perderam a capacidade de se diferenciar em outros tipos de células. Este passo inicial na diferenciação dos adipócitos é referido como determinação e conduz a uma proliferação de pré-adipócitos submetidos a parar o crescimento. Este processo de parar o crescimento inicial ocorre coincidente com a expressão de dois fatores de transcrição importantes, CCAAT/enhancer binding protein alfa (C/EBPα) e receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Após a indução destes dois fatores críticos de transcrição, há uma interrupção de crescimento permanente seguida de expressão do fenótipo dos adipócitos totalmente diferenciada. Esta última fase da adipogênese é referida como a diferenciação terminal. Apesar de PPAR (peroxissoma) e C/EBPα (CCAAT/enhancer binding protein alfa) serem os fatores mais importantes que regulam a adipogênese, fatores de transcrição adicionais são conhecidos por influenciar este processo. Estes fatores adicionais incluem sterol regulated element binding protein 1c (SREBP-1c), também conhecido como ADD 1 para diferenciação dos adipócitos-1), transdutores de sinais e ativadores de transcrição 5 (STAT5), AP-1 e os membros da família factor Krüppel-like (KLF4, KLF5 e KLF15), bem como C/EBP beta (β) e C/EBP delta (δ). 

ADIPÓCITOS

Apesar destes inúmeros fatores de transcrição influenciam a adipogênese geral, positivamente ou negativamente, o PPARy é o único que é necessário para a adipogênese se realizar. Na realidade, na ausência do PPARy, a diferenciação de adipócitos nenhum outro fator foi identificado que possa resgatar a adipogênese na ausência de PPARy. 
Apesar deste fato, a expressão de PPARy não começa durante a ativação inicial de diferenciação de adipócitos, mas só depois que as respostas induzidas por STAT5, KLF4, KLF5, AP-1, SREBP-1c e C/EBP e C/EBPδ são exercidas. O PPARy foi originalmente identificado como sendo expresso na diferenciação dos adipócitos e como foi indicado anteriormente, é agora reconhecido como um regulador mestre da adipogênese. O PPAR foi identificado como o alvo da tiazolidinedionas (TZD) classe de medicamentos sensibilizadores de insulina .O mecanismo de ação das tiazolidinedionas é uma função da ativação de PPARy e consequente indução de genes necessários para a diferenciação dos adipócitos. O gene PPAR humano (símbolo PPARG) está localizado no cromossomo 3p25 abrangendo mais de 100kb e composto por 9 éxons codificadores de duas isoformas biologicamente ativas como consequência de mRNAs alternativos e uso de códon de início da tradução. Os principais produtos de proteína do gene são identificados como PPARG PPARγ1 e PPARγ2, PPARγ1 é codificada por exões A1 e A2, em seguida comuns exões 1 a 6. O PPARγ2 é codificado pelo éxon B e éxons comuns de 1 a 6. O PPARγ2 é quase exclusivamente expresso em adipócitos. As proteínas contêm um DBD e LBD. Além disso, como o PPARa, PPARy as proteínas contêm um domínio de ativação da função dependente do ligante (identificado como AF-2) e um domínio de ativação da função independente do ligante (identificado como AF-1). 

O domínio do AF-2 reside no LBD e o AF-1 está no domínio da região N-terminal das proteínas de PPARy. O PPARγ2 esta proteína contém um adicional de 30 aminoácidos N-terminais em relação ao PPARγ1 e estes aminoácidos adicionais conferem um aumento de 5-6 vezes na atividade de estimulação da transcrição de AF-1, quando comparado com o mesmo domínio da proteína PPARγ1. A expressão de PPARγ1 é quase onipresente. O PPARγ2 é expresso exclusivamente em parte do tecido adiposo branco (WAT) em que ele está envolvido no armazenamento de lípides e no tecido adiposo marrom (BAT) que está envolvido na dissipação de energia.

Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930

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Referências Bibliográficas:
Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra Henriqueta Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Oglesby AK, Secnik K, Barron J, Al-Zakwani I, Lage MJ. The association between diabetes related medical costs and glycemic control: a retrospective analysis. Cost Eff Resour Alloc. 2006;4:1; Kaplan NM. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance,hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med. 1989;149(7):1514-20; Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest.2000;106(4):473-81; Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol.2006;6 (10):772-83; Permana PA, Menge C, Reaven PD. Macrophage-secreted factorsinduce adipocyte inflammation and insulin resistance. Biochem Biophys Res Commun. 2006;341(2):507-14; Warensjö E, Sundström J, Lind L, Vessby B. Factor analysis of fatty acids in serum lipids as a measure of dietary fat quality in relation to the metabolic syndrome in men. Am J Clin Nutr.2006;84(2):442-8; Wohlers M, Nascimento CM, Xavier RA, Ribeiro EB, Silveira VL; Participation of corticosteroids and effects of indomethacin on the acute inflammatory response of rats fed n-6 or n-3 polyunsaturated fatty acid-rich diets. Inflammation. 2003;27(1):1-7; Lombardo YB, Chicco AG. Effects of dietary polyunsaturated n-3 fatty acids on dyslipidemia and insulin resistance in rodents and humans. A review. J Nutr Biochem. 2006;17(1):1-13.

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